Платины диамминодихлорид

Цисплатин — цитостатический препарат алкилирующего действия. Производное платины (соль Пейроне). [Pt(NH₃)₂Cl₂], цис-дихлородиамминоплатина (II).

Регистрационный номер вещества в базе американского химического общества (CAS number): 15663-27-1.

Обладает выраженными цитостатическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе биологических свойств, по общепризнанному мнению, лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК (Chemical Reviews. 1999. Vol. 99, N. 9. P. 2467-2498, 2499-2510).

Этот комплекс платины в настоящее время широко применяется в медицине как противораковое средство. Фармакологическое название препарата — Цисплатин (Cisplatin) . Противораковая активность соли Пейроне была обнаружена Барнеттом Розенбергом (англ. Barnett Rosenberg) в 1969 году (222:385-386).

Другие названия этого вещества, используемые в научной и медицинской литературе: хлорид Пейроне, хлорид Пейрона, цис-диамминодихлороплатина (II), цис-диаминодихлороплатина, цис-ДДП, цис-платина(II), CDDP, CPDD, CACP, CPDC, DDP, DDPt, cispt(II), неоплатин, платинол, dCDP, цисплатил, платибластил, PT01, NSC-119875.

История

Цитостатическое действие соединений платины открыто Б. Розенбергом в начале 1960-х годов при наблюдении влияния электрического тока на рост бактерий. В опытах Розенберга образующиеся при электрохимической коррозии платиновых электродов комплексные соединения платины вызывали нарушение деления и гибель клеток кишечной палочки. Было обнаружено, что наиболее выраженным биологическим действием обладает цис-дихлородиамминоплатина. Последующие испытания на мышах выявили противоопухолевую активность этого соединения. С начала 1980-х годов цис-дихлородиамминоплатина стала использоваться в клинической практике под названием цисплатин.

Фрагмент про получение соли Пейроне из энциклопедии Брокгауза и Ефрона:

Хлорид Пейроне легче всего получить из солянокислого раствора PtCl₂; пересыщают большим избытком углекислого аммония кислую жидкость и нагревают до кипения, при чем гранатово-красный сначала раствор делается желтым и выделяется осадок грязно-зеленого цвета; фильтрат от этого осадка при кристаллизации и дает искомый хлорид в виде маленьких желтых кристаллов; он гораздо легче растворим в воде, чем 2-й хлорид Рейзе (транс-соединение того же состава).

Фармакологическое действие

Механизм действия подобен действию других алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функций ДНК, вызванном химическим повреждением оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК ("платиновый аддукт") образуется путем образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного цикла и апоптозу.

Фармакокинетика

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. Быстро метаболизируется путем неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Связывание с белками (в виде метаболитов) составляет 90 %. T1/2 в начальной фазе составляет 25-49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек - 58-73 ч, при анурии - до 240 ч. Выводится почками, 27-43 % через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 4 мес после введения.

Показания

Герминогенная опухоль яичка или яичников, рак яичников, рак тела матки, саркома матки, рак шейки матки и фаллопиевых труб, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря и уретры, рак простаты и полового члена, остеогенная саркома, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, саркома мягких тканей, лимфома, хорионкарцинома матки, медуллобластома, рак кожи, меланома, опухоль головы и шеи, рак пищевода, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, злокачественная тимома, мезотелиома.

Режим дозирования

Устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: судороги, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, нарушения цветовосприятия, ототоксичность.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь,ангионевротический отек, осиплость голоса.

Прочие: нефротоксическое действие.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек, нарушение слуха, полиневрит, угнетение гемопоэза, беременность, повышенная чувствительность к цисплатину.

Беременность и лактация

Цисплатин противопоказан при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии цисплатином. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

Особые указания

Не рекомендуют применять цисплатин у пациентов с ветряной оспой (в том числе недавно перенесенной или после контакта с заболевшими), с опоясывающим герпесом и другими острыми инфекционными заболеваниями. С осторожностью применяют у больных с подагрой или нефролитиазом (в том числе в анамнезе), а также у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию или лучевую терапию. Перед началом и в период лечения цисплатином необходимо контролировать картину периферической крови, лабораторные данные функции почек и печени, показатели водно-электролитного обмена и уровень мочевой кислоты, проводить аудиометрию и неврологические осмотры. Первые проявления нефротоксического действия цисплатина возникают на 2-й неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением КК. Для уменьшения нефротоксичности перед началом лечения рекомендуют провести в/в инфузию 0.9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и дополнительно назначить маннитол. На фоне терапии цисплатином не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цисплатина. Цисплатин в форме лиофилизированного порошка для инъекций и раствора для инъекций включен в Перечень ЖНВЛС.

Лекарственное взаимодействие

Одновременное применение цисплатина с урикозурическими противоподагрическими средствами может увеличивать риск возникновения нефропатии. Сочетанное применение с антигистаминными средствами, фенотиазинами, тиоксантенами может маскировать симптомы ототоксического действия цисплатина. При одновременном применении с препаратами, оказывающими ототоксическое, нефротоксическое, нейротоксическое действие, возможно усиление токсических эффектов.

Внешние ссылки

• История открытия Розенберга (англ)
• Физико-химические свойства, токсичность и требования техники безопасности для соли Пейроне по данным MSDS (англ)